وكان أول من انتدب أبو عبيد مسعود الثقفي، الذي لحق في جنده بالمثنى، حين كان أهل فارس قد قضوا على خلافاتهم، ووضعوا الأمر في رستم. فدس الدهاقين للثورة بالمسلمين، وجهز جيوشًا هزمها المسلمون في النمارق وباقسياثا، وعاود رستم الكرة فجهز جيوشًا التقت بالمسلمين في قس الناطف؛ حيث حدثت كارثة الجسر وهزم المسلمون لأول مرة في الفتوح، وفر منهم إلى المدينة عدد كبير أحسن عمر استقبالهم، وأمدهم من روحه بما أعاد لهم الثقة بأنفسهم، وراح يندب الناس جاهدًا، أو يستصلح بعض القبائل؛ كبجيلة، والأزد، وبني كنانة. بينما كان المثنى يستميل بعض نصارى بني النمر والتقى بالفرس عند أليس وانتصر عليهم وانتهت الخلافات بين رستم والفيرزان فأرسلا مهران في جند عظيم، ثأر منه المسلمون لشهداء الجسر عند البويب وما لبثت الخلافات بين رستم والفيرزان أن عادت تفرق شمل الفرس، لكن أهل فارس ثاروا عليهما ولم تهدأ الثورة حتى نصب يزدجرد، وتوحدت صفوف الفرس لمواجهة العرب في وقعة فاصلة. وكانت القادسية التي تعد ملحمة المسلمين، لما كان فيها من بلاء عظيم وفداء صادق، وانتصر المسلمون فيها بفضل إيمانهم، وتثبتت أقدامهم في العراق. وهزم المسلمون فل القادسية في بابل، ولم يبقَ أمامهم إلا المدائن فحازوها، كما حازوا قصور كسرى وأمواله وجواهره.
وبدأ المسلمون يفكرون في إسقاط فارس، فتم تمصير الكوفة والبصرة بعد أن لم يتلاءم المسلمون مع جو المدائن، فأخذت الفتوحات تترى بعد ذلك؛ حيث فتح أهل الكوفة الري وأذربيجان وأرمينية وطبرستان وجرجان, وفتح أهل البصرة الأهواز وتستر ورامهرمز والسوس وجند يسابور.
وبسقوط المدائن انتهت المقاومة الفارسية الرسمية للمسلمين، ولكن بقاء الملك يزدجرد حيًّا كان رمزًا يتجمع حوله الفرس من حين إلى حين، فطارده المسلمون في حلوان، وفي الري، وفي قرميسين، ثم في نهاوند حيث دارت معركة تقرر فيها مصير دولة الفرس نهائيًّا. وبعد فتح الفتوح لم يلقَ المسلمون كيدًا، فقد راحوا ينطلقون في أطراف السواد، فحازوا تكريت، وماسبذان، وقرقسيا. وعقدت ألوية المسلمين لإسقاط فارس. فاستطاع الأحنف بن قيس أن يسيطر على خراسان، وحاز عثمان بن أبي العاص